Mieux reproduire la physiologie humaine, anticiper plus tôt la toxicité ou l’inefficacité d’un candidat médicament et, lorsque cela est possible, réduire le recours aux modèles animaux : les organoïdes et organes-sur-puce ouvrent de nouvelles perspectives pour la recherche biomédicale. Encore faut-il transformer ces innovations en méthodes robustes, standardisées et reconnues par les autorités réglementaires. En France, toute une filière s’organise aujourd’hui autour de cet objectif.

En recherche préclinique, une question reste centrale : comment prédire le plus fidèlement possible ce qui se produira chez l’être humain ?

Malgré leur rôle majeur dans le développement des médicaments, les modèles animaux présentent des limites de transposabilité. Lors d’une session consacrée aux organoïdes et organes-sur-puce dans le cadre de Forum LABO Lyn 2026, les intervenants ont rappelé qu’environ 90 % des molécules entrant en développement clinique échouent.

Un taux d’attrition qui pèse directement sur le coût et la durée de développement des nouvelles thérapies.

Les organoïdes et organes-sur-puce ne promettent pas de faire disparaître du jour au lendemain l’expérimentation animale. Ils proposent plutôt une autre voie : reproduire certaines fonctions humaines de manière suffisamment pertinente pour répondre à des questions scientifiques précises, avant le passage en clinique.

Les deux technologies sont souvent associées, mais elles reposent sur des principes différents.

Un organoïde est une structure cellulaire tridimensionnelle capable de s’auto-organiser et de reproduire certaines caractéristiques structurelles ou fonctionnelles d’un organe. Ces modèles peuvent notamment être obtenus à partir de cellules souches ou de cellules pluripotentes induites.

Ils permettent aujourd’hui de modéliser de nombreux tissus et pathologies et sont particulièrement étudiés en oncologie, où des cellules issues de tumeurs peuvent être utilisées pour constituer des modèles conservant certaines caractéristiques du patient.

Mais attention au raccourci : un organoïde n’est pas un “mini-organe”.

Il ne reproduit qu’une partie de sa complexité. Absence de vascularisation complète, maturité cellulaire parfois insuffisante, variabilité entre lots ou difficultés de standardisation font encore partie des limites de ces modèles.

L’organe-sur-puce, de son côté, introduit une dimension supplémentaire : la microfluidique.

Des cellules sont organisées dans de petits compartiments ou canaux au sein desquels peuvent être recréés des flux, des contraintes mécaniques et certaines interactions présentes dans l’organisme. Des capteurs peuvent également être intégrés afin de suivre différents paramètres.

La technologie permet ainsi de ne plus seulement reproduire une architecture biologique, mais de chercher à recréer certaines fonctions d’un organe et son environnement physique.

C’est probablement l’un des changements de perspective les plus importants.

L’objectif d’un organe-sur-puce n’est pas nécessairement de reconstruire un foie, un poumon ou un cerveau dans toute sa complexité.

Il consiste plutôt à déterminer quelle fonction biologique est nécessaire pour répondre à une question donnée.

Pour le poumon, par exemple, un dispositif peut chercher à reproduire une barrière entre cellules pulmonaires et cellules endothéliales, avec des contraintes mécaniques imitant certains mouvements physiologiques.

Pour le foie, l’enjeu peut être tout autre : déterminer si une molécule est susceptible d’entraîner une toxicité hépatique.

Pour le système nerveux, il peut s’agir de comprendre si une substance franchit une barrière biologique ou provoque une neurotoxicité.

Cette notion de « contexte d’usage » est fondamentale, notamment dans une perspective réglementaire. Plutôt que d’affirmer qu’un modèle reproduit un organe entier, il s’agit de démontrer qu’il répond de manière fiable à une question scientifique clairement définie.

Les deux technologies peuvent également être combinées.

Placer un organoïde dans un environnement microfluidique permet d’associer la complexité biologique du modèle tridimensionnel aux possibilités offertes par la puce : contrôle des flux, contraintes mécaniques, capteurs ou interactions avec d’autres types cellulaires.

Cette approche ouvre notamment des perspectives pour la maturation des modèles biologiques, mais également pour l’étude d’interactions plus complexes.

À terme, plusieurs systèmes peuvent même être associés pour étudier les interactions entre différents tissus ou organes.

L’ambition est importante : reproduire progressivement certains mécanismes systémiques humains sans prétendre pour autant recréer un organisme complet sur une puce.

Ces technologies trouvent aujourd’hui des applications dans de nombreux domaines.

En oncologie, des modèles dérivés de tumeurs de patients peuvent être constitués en biobanques afin de disposer d’une diversité de modèles biologiques pour tester de futurs candidats médicaments.

L’enjeu dépasse la seule médecine personnalisée. Ces collections peuvent permettre aux industriels de mieux identifier les types de cancers susceptibles de répondre à une nouvelle molécule avant même son entrée en clinique.

Les systèmes nerveux constituent également un terrain particulièrement prometteur.

Netri, entreprise lyonnaise représentée lors de la session, développe par exemple des dispositifs permettant de recréer l’innervation de tissus ou d’organoïdes. Des cellules nerveuses humaines peuvent développer leurs prolongements à travers des microcanaux jusqu’à un compartiment contenant le tissu étudié.

L’objectif est notamment d’étudier des phénomènes de neurotoxicité ou de douleur pour lesquels les modèles animaux ne reproduisent pas toujours fidèlement la physiologie humaine.

D’autres applications concernent la toxicité hépatique, la cardiotoxicité, les maladies neurologiques, les pathologies inflammatoires, les maladies infectieuses ou encore les dispositifs médicaux.

Derrière ces développements se trouve un enjeu économique et scientifique majeur : détecter plus tôt les candidats médicaments susceptibles d’échouer.

Plus une molécule avance dans son développement avant qu’un problème de toxicité ou d’efficacité soit identifié, plus l’échec devient coûteux.

Les organes-sur-puce pourraient permettre d’intégrer plus tôt des données humaines dans le processus de développement et donc de mieux sélectionner les molécules avant leur passage en clinique.

Cette approche prend une importance particulière dans des situations où la physiologie animale diffère fortement de celle de l’être humain.

Les intervenants ont notamment évoqué des travaux dans lesquels des modèles de foie-sur-puce ont permis de détecter des toxicités humaines que certains modèles animaux n’avaient pas mises en évidence.

L’objectif n’est donc pas simplement de remplacer un test par un autre : il s’agit de rendre le développement préclinique plus prédictif de la réalité humaine.

Longtemps, l’adoption de ces technologies s’est heurtée à une situation paradoxale.

Les industriels pouvaient hésiter à investir massivement dans des méthodes alternatives tant qu’elles n’étaient pas reconnues par les autorités réglementaires. De leur côté, les régulateurs avaient besoin de données suffisamment robustes pour pouvoir les accepter.

Un changement important s’est amorcé aux États-Unis avec le FDA Modernization Act 2.0 de 2022, qui a ouvert davantage la voie à l’utilisation de méthodes alternatives dans le développement de médicaments.

Depuis, la dynamique s’accélère.

L’enjeu n’est toutefois pas d’autoriser indistinctement n’importe quel modèle alternatif. Pour qu’une méthode puisse devenir une référence, il faut démontrer sa pertinence pour un contexte d’usage donné, mais également sa reproductibilité, notamment entre plusieurs laboratoires.

Ces validations peuvent nécessiter plusieurs années et s’appuyer sur des comparaisons avec des données cliniques connues.

Car disposer d’une technologie scientifiquement prometteuse ne suffit pas.

Pour être utilisée à grande échelle par l’industrie pharmaceutique, elle doit être reproductible, automatisable, traçable et compatible avec les équipements existants.

C’est notamment la stratégie poursuivie par Netri, qui développe ses dispositifs dans des formats standardisés de plaques multi-puits afin de faciliter leur intégration dans des automates de culture cellulaire ou d’imagerie.

La standardisation concerne aussi les modèles biologiques eux-mêmes.

Origine des cellules, protocoles de culture, maturité cellulaire, matériaux utilisés, conditions expérimentales ou format des données : chaque paramètre peut influencer les résultats.

À cela s’ajoute une autre question essentielle : à qui appartiennent les données générées à partir de cellules humaines ?

Consentement des donneurs, données cliniques associées, propriété des résultats et interopérabilité deviennent des enjeux à part entière à mesure que ces technologies se rapprochent des applications industrielles.

Le développement des organoïdes et organes-sur-puce dépend directement de la disponibilité de ressources biologiques humaines de qualité.

Et cette question dépasse la seule logistique.

La constitution de biobanques diversifiées pourrait permettre de mieux représenter la variabilité humaine : sexe, âge, caractéristiques génétiques ou diversité des populations.

Cette diversité est particulièrement importante lorsqu’on cherche précisément à dépasser certaines limites de modèles biologiques très standardisés.

L’accès aux cellules devient ainsi un enjeu scientifique, industriel mais également de souveraineté. Les intervenants ont notamment souligné la dépendance actuelle à des ressources cellulaires achetées à l’étranger pour certaines applications.

Face à ces enjeux, la France cherche désormais à structurer son écosystème.

Dans le cadre du Contrat stratégique de filière des Industries et Technologies de Santé, une initiative consacrée aux organoïdes et organes-sur-puce est copilotée par BioValley France et France Biotech, avec l’objectif de fédérer recherche académique, entreprises, industriels et acteurs institutionnels.

La cartographie présentée lors de la session identifie déjà plus de 130 acteurs français impliqués dans le développement technologique, la création de modèles biologiques ou leur utilisation.

Les travaux menés ont également abouti à l’élaboration d’un livre blanc et à la définition d’échelles spécifiques permettant d’évaluer la maturité des projets selon trois dimensions : maturité technologique, maturité biologique et maturité du contexte d’usage.

Une manière de mieux identifier les technologies suffisamment avancées pour se rapprocher d’une utilisation industrielle ou réglementaire.

La France dispose d’équipes académiques reconnues, de sociétés spécialisées et d’industriels engagés dans ces nouvelles approches.

Mais la compétition est internationale.

Les États-Unis avancent rapidement sur le plan réglementaire, tandis que d’autres pays investissent fortement dans ces technologies et leurs applications cliniques.

L’enjeu est donc désormais de transformer la richesse scientifique française en méthodes validées, standardisées et industrialisables.

Cela suppose de mieux coordonner les acteurs, sécuriser l’accès aux ressources cellulaires, harmoniser les biobanques, développer les formations, financer des projets de validation et construire avec les autorités réglementaires des cadres adaptés.

Car la véritable rupture ne viendra probablement pas d’un modèle capable de reproduire parfaitement l’être humain.

Elle pourrait venir d’une combinaison de modèles suffisamment précis pour répondre, chacun, à la bonne question biologique au bon moment du développement.

Organoïdes, organes-sur-puce, données et intelligence artificielle pourraient ainsi contribuer à une recherche préclinique plus humaine, plus prédictive et, à terme, plus efficace.

Article réalisé à partir de la session consacrée aux organoïdes, organes-sur-puce et à la structuration de la filière française, présentée lors de Forum LABO.